Цистиноза

Klasifikacija	D ICD-10: E72.0; ICD-9-CM: 270.0; MeSH: D003554; DiseasesDB: 3382; SNOMED CT: 367374009;
Spoljašnji resursi	eMedicine: ped/538;

Цистиноза
Цистиноза
Синоними	Цyстиносис
	Цистиноза бубрега - хистопатолошки налаз
	[уреди на Википодацима]

Цистиноза је наследни (аутосомно рецесивни) поремећај лизосомалног складиштења узрокован поремећеним транспортом аминокиселине цистина из лизосома.^[1] У њему тело акумулира велике количина слободног цистина (невезаног за протеине) у ћелијама бројних ткива, а нарочито у рожњачи, коњунктиви, коштаној сржи, ретикулоендотелним ћелијама и епителним ћелијама. Вишак цистина формира кристале који могу оштетити ћелије, у многим системима у телу, посебно у бубрегу, коштаној сржи и очима.^[2]

Постоје три различите врсте цистинозе: нефропатска цистиноза, средње тешка цистиноза и ненефропатска или очна цистиноза. Све три врсте цистинозе су узроковане мутацијом у ЦТНС гену и наслеђују се аутосомно рецесивно.^[3]

Каузално лечење болести не постоји. У раној фази болести пре оштећења ткива, може се започети терапијом цистеамином. Лечење цистинозе оралним цистеамином мора се започети чим се постави дијагноза цистинозе. Рахитис је могуће лечити витамином D, сузбијање хипокалијемије и ацидозе применом раствора натријум и калијум цитрата. Са ограниченим успехом код мањег броја оболелих обављена је трансплантација бубрега, јер њене резултате „квари” поновно таложењем кристала цистина у трансплантирани бубрег.

Етиопатогенеза

Нефропатска цистиноза

Нефропатски облик цистинозе почиње у раном детињству, узрокујућићи слаб раст и одређену врсту оштећења бубрега (ренални Фанцони синдром) у којем се одређени молекули који се требају реапсорбовати у крвоток елиминишу у мокраћи.^[4]

Проблеми са бубрезима доводе до губитка важних минерала, соли, течности и многих других хранљивих материја. Губитак нутријената умањује раст и може резултовати меким костима (хипофосфатемски рахитис)), посебно у ногама.

Неравнотежа хранљивих материја у организму доводи до повећаног мокрења, жеђи, дехидрације и абнормално киселе крви (ацидоза).

Око 2 године, кристали цистина могу бити присутни у прозирном покрову ока (рожњача). Накупљање ових кристала у оку узрокује бол и повећану осјетљивост на светло (фотофобија). Нелечена деца ће доживети потпуни отказ бубрега у доби од око 10 година. Остали знаци и симптоми који се могу појавити код нелечених особа, посебно након адолесценције, укључују погоршање функције мишића, слепило, неспособност гутања, дијабетес, проблеме са штитном жлездом и нервним системом, и неспособност за рад и неплодност код погођених мушкараца.

Средње тешки облик

Знаци и симптоми средње тећке цистинозе су исти као и код нефропатске цистинозе , али се јављају касније. Овај облик се обично јавља код оболелих особа у адолесценцији. Неисправни бубрези и кристали рожњаће су главне почетни знаци овог поремећаја. Ако се средња тешка цистиноза не третира, долази до потпуног отказа бубрега, али обично до касних тинејџерских година до средњих двадесетих година.

Очна цистиноза

Особе које имају ненефропатску или очну цистинозу обично доживљавају фотофобију због акумулације кристала цистина у рожњачи. Код њих се обично не развијају оштећења бубрега и најчешче изостаје већину других знакова и симптома цистинозе.^[5]

Због одсуства тешких симптома, старост у којој се дијагностикује овај облик цистинозе јако варира.

Клиничка слика

С краја прве године живота детета појављују се знаци:

дисфункције проксималних тубула бубрега (Фанконијев синдром),
полиурија (појачана секреција урина),
дехидрација,
анорексија,
знаци витамин D резистентног рахитиса са заостајем раста.

Ова деца су са клиничким знацима — хипотрофије, плаве боје косе, фотофобију (преосетљивост на светлост), свраб у очима и главобољу.

Адолесцентни тип цистинозе одликује се споријим напредовањем бубрежне инсуфицијенције.

Дијагноза

Поставља се на основу анамнезе, клиничке слике и лабораторијских анализа.^[6] Како се ради у урођеној болести, могуће је постављање пренталане дијагнозе културом амнионских ћелија фетуса и техником мерења ретенције СЛ-цистина.

Типични цистинотски пацијент има бледо плаву косу и плаве очи, иако се болест јавља и код тамнокосих особа са смеђим очима. Преглед код пацијената са нефропатском цистинозом (прогресивна болест) такође може открити следеће особине:

Период живота	Дијагностички знаци
Деца млађа од 1 године	Деца су обично заостала у расту (испод трећег перцентила у висини и тежини) Са знацима су рахитиса. Присутне су метаболичка ацидоза и друге хемијске абнормалности тубула бубрега (нпр повећано излучивање из бубрега, глукозе, аминокиселина, фосфата и калијума)
Деца од 1 до 2 године	Јављају се кристали цистина у рожњачи
Деца од 3 до 4 године	Рожњача је у целости испуњена кристалима цистина, што узрокује рану фотофобију
Деца старости 7-10 година	Претходно уочени симптоми сада су озбиљнији Повећана протеинурија Прогресивна инсуфицијенција бубрега Изражена фотофобија Тироидна инсуфицијенција
Адолесценција (обично старост 10-13 година)	Манифестна бубрежна болест Добро придржавање терапије успорава прогресију бубрежне инсуфицијенције за још неколико наредних година Одложено је сексуално сазревање; код мушкараца, хипогонадизам и неплодност
Друга или трећа деценија живота	Поред ранијих симптома јавља се и оштећење мрежњаче
Трећа деценија живота	Развој церебралних калцификације; Потешкоће с мишићима и гутањем

Лабораторијски тестови

За процену пацијената са цистинозом могу се користити седећи лабораторијски тестови:

Одређиваwе нивоа електролита у серуму — да би се детектовало присуство ацидозе (хиперклоремија, нормални анионски јаз) и тежина хипокалемије, хипонатремије, хипофосфатемије и ниске концентрације бикарбоната.
Гасне анализе крви — за откривање метаболичке ацидозе и степена респираторне компензације
Испитивање урина — налази укључују ниску осмолалност, гликозурију и тубуларну протеинурију (укључујући генерализовану амино киселину)
Ниво електролита у урину — да би се открио губитак бикарбоната и фосфатурије
Одређиваwе нивоа цистина у полиморфонуклеарним леукоцитима или култивисаним фибробластима (за фетусе: корионске ресице или ћелије са културном амнионском течношћу) — потврђује дијагнозу цистинозе

Имиџинг

Сликовне радиолошке методе у постављању дијагнозе цитинозе могу бити:

Ултрасонографија бубрега — је обавзне код пацијената са повишеним излучивањем калцијума мокраћом како би се искључила нефрокалциноза
Радиографија бубрега, уретера и мокраћне бешике — служи да се би се процениле могуће калцификације уринарног тракта код пацијената са хиперкалциуријом или као дијагностичка процена тешког абдоминалног бола
Компјутеризована томографија и снимање магнетном резонанцијом — служи за процену промена код одраслих пацијената са инфантилном нефропатском цистинозом и/или са симптомима централног нервног система

Остале дијагностичке методе

Остале методе које се користе у процени пацијената са сумњом на цистинозу укључују сљедеће:

Испитивање очију на прорезима — појава кристала цистина у рожњаћи и коњиктиви (патогномонски знаци)
Фундускопски преглед — могуће присуство периферне ретинопатије која је озбиљнија на темпоралној страни него на носној страни
Биопсија бубрега са хистолошким прегледом — промене варирају са стадијумом болести

Терапија

Фармакотерапија

Средства за уклањање цистеина користе се у лечењу нефропатске цистинозе. Орална цистеаминска терапија одлаже потребу за трансплантацијом бубрега, док се офталмички цистеамин користи за управљање окуларним компликацијама као што је дешпозит цистинских кристала рожњаче.

Индометхацин може ограничити губитак воде код пацијената са нефропатском цистинозом смањењем брзине гломеруларне филтрације и сензитизацијом канала за сакупљање дејством антидиуретског хормона. Користи се за лечење пацијената са цистинозом чешће у Европи него у Сједињеним Државама. Потребно је пажљиво праћење функције бубрега за овај агенс, јер се брзина гломеруларне филтрације може погоршати администрацијом. Улцерогени потенцијал индометацина је његов главни недостатак у лечењу цистинозе.

Третман рекомбинантним хуманим хормоном раста побољшава брзину раста код мале деце са нефропатском цистинозом пре трансплантације бубрега. Третман хормоном раста је мање ефикасан за перипуберталне / адолесцентне пацијенте на терапији трансплантацијом бубрега.

Замена штитне жлезде је индицирана код пацијената са дијагнозом хипотироидизма.

Хирургија

Трансплантација бубрега код пацијената са инфантилном цистинозом коригује бубрежну инсуфицијенцију и продужава преживљавање (донорске паренхимске ћелиј нису хомозиготне за генетски дефект и због тога могу транспортовати цистин из лизозома).

Међутим, трансплантација не спречава прогресију болести у другим нонреналним органима, па је терапија оралним цистеамином обавезна код пацијената након трансплантације бубрега.

Неки пацијенти са тешким гастроезофагеалним рефлуксом и цистинозом могу захтевати постављање желудачне — јејуналне сонде или Ниссенову фундопликацију како би се постигла оптимална исхрана.

Подржавајућа терапија

Потпорна нега у лечењу нефропатске цистинозе укључује следеће:

Замена уринарних губитака (нпр хидратација, додатак калијума и бикарбоната, додатак витамина D и фосфата; карнитин)
Управљање стањима исцрпљености/дехидрације

Компликације

Главна компликација нефропатске цистинозе код пацијената старијих од 20 година је појава слепила, дистална вакуолна миопатија, церебрална калцификација или атрофија, дисфункција гутања, шећерна болест и болести јетре (нпр хепатомегалија, нодуларна дегенеративна хиперплазија).^[7]

Ког ненефропатске цистинозе, која се сматра бенигном варијантом ове болести обично офталмолог констатује, код пацијента кога лечи због фотофобије цистинозне депозите у очима, који се не јављају пре средње животне доби. Ове промене обично нису исцрпљујуће као у нефропатском облику болести.

Прогноза

Деца са нефропатским облико цистинозе уумиру у реналној инсуфицијенцији до 10. године живота.

Код других облика смртни исход се јавља у адолесцентној доби.

Адултни, бенигни тип цистинозе даје само симптом на очима, јер код овог облика бубрези нису захваћени болешћу. Због одсуства тешких симптома, старост у којој се дијагностикује овај облик цистинозе варира.

Извори

^ Тхе Цyстиносис Цоллаборативе Ресеарцх Гроуп (јун 1995). „Линкаге оф тхе гене фор цyстиносис то маркерс он тхе схорт арм оф цхромосоме 17”. Нат Генет. 10 (2): 246—8. .
^ Гахл, W. А.; Тхоене, Ј. Г.; Сцхнеидер, Ј. А. (јул 2002). „Цyстиносис”. Неw Енгланд Јоурнал оф Медицине. 347 (2): 111—21. .
^ Нестерова, Г.; Гахл, W. (јун 2008). „Непхропатхиц цyстиносис: лате цомплицатионс оф а мултисyстемиц дисеасе”. Педиатриц Непхрологy. 23 (6): 863—78. .
^ Цхевалиер, Р. L.; Форбес, M. С. (фебруар 2008). „Генератион анд еволутион оф атубулар гломерули ин тхе прогрессион оф ренал дисордерс”. Ј Ам Соц Непхрол. 19 (2): 197—206. .
^ Јонас, А. Ј.; Сцхулман, Ј. D.; Маталон, Р.; et al. (септембар 1982). „Cystinosis in non-caucasian children”. Johns Hopkins Med J. 151 (3): 117—21.
^ [Guideline] Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of chronic kidney disease. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland): Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); 2008. [Full Text].
^ Theodoropoulos, D. S.; Krasnewich D; Kaiser-Kupfer MI; Gahl WA (новембар 1993). „Classic nephropathic cystinosis as an adult disease”. JAMA. 270 (18): 2200—4. .

Literatura

Besouw MT, Bowker R, Dutertre JP. „Cysteamine toxicity in patients with cystinosis”. J Pediatr. 159 (6): 1004—11. децембар 2011.

Van Stralen KJ, Emma F, Jager KJ. „Improvement in the renal prognosis in nephropathic cystinosis”. Clin J Am Soc Nephrol. 6 (10): 2485—91. октобар 2011.

Andrews PA, Sacks SH, van't Hoff W. „Successful pregnancy in cystinosis”. JAMA. 272 (17): 1327—8. новембар 1994.

Almond PS, Matas AJ, Nakhleh RE. „Renal transplantation for infantile cystinosis: long-term follow-up”. J Pediatr Surg. 28 (2): 232—8. фебруар 1993.

Baum M. „The Fanconi syndrome of cystinosis: insights into the pathophysiology”. Pediatric Nephrology. 12 (6): 492—7. август 1998.

Bendavid C, Kleta R, Long R. „FISH diagnosis of the common 57-kb deletion in CTNS causing cystinosis”. Hum Genet. 115 (6): 510—4. новембар 2004.

Dohil R, Newbury RO, Sellers ZM. „The evaluation and treatment of gastrointestinal disease in children with cystinosis receiving cysteamine”. J Pediatr. 143 (2): 224—30. август 2003.

Elenberg E, Norling LL, Kleinman RE, Ingelfinger JR. „Feeding problems in cystinosis”. Pediatric Nephrology. 12 (5): 365—70. јун 1998.

Facts and Comparisons. Cysteamine bitartrate. Drug Facts and Comparisons. 5th ed. St. Louis, MO: Facts and Comparisons; 2000. 590-1.

Foreman JW. Metabolic disorders. Pediatric Nephrology. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1994. 537- 57.

Gahl WA. „Cystinosis coming of age”. Adv Pediatr. 33: 95—126. 1986.

Gahl WA, Balog JZ, Kleta R. „Nephropathic cystinosis in adults: natural history and effects of oral cysteamine therapy”. Annals of Internal Medicine. 147 (4): 242—50. август 2007.

Gahl WA, Reed GF, Thoene JG. „Cysteamine therapy for children with nephropathic cystinosis”. New England Journal of Medicine. 316 (16): 971—7. април 1987.

Kleta R, Kaskel F, Dohil R. „First NIH/Office of Rare Diseases Conference on Cystinosis: past, present, and future”. Pediatric Nephrology. 20 (4): 452—4. април 2005.

Levtchenko EN, van Dael CM, de Graaf-Hess AC, Wilmer MJ, van den Heuvel LP, Monnens LA. „Strict cysteamine dose regimen is required to prevent nocturnal cystine accumulation in cystinosis”. Pediatric Nephrology. 21 (1): 110—3. јануар 2006.

Markello TC, Bernardini IM, Gahl WA. „Improved renal function in children with cystinosis treated with cysteamine”. New England Journal of Medicine. 328 (16): 1157—62. април 1993.

Saleem MA, Milford DV, Alton H. „Hypercalciuria and ultrasound abnormalities in children with cystinosis”. Pediatric Nephrology. 9 (1): 45—7. фебруар 1995.

Schneider JA, Katz B, Melles RB. „Update on nephropathic cystinosis”. Pediatric Nephrology. 4 (6): 645—53. новембар 1990.

Smolin LA, Clark KF, Schneider JA. „An improved method for heterozygote detection of cystinosis, using polymorphonuclear leukocytes”. Am J Hum Genet. 41 (2): 266—75. август 1987.

Sonies BC, Almajid P, Kleta R, Bernardini I, Gahl WA. „Swallowing dysfunction in 101 patients with nephropathic cystinosis: benefit of long-term cysteamine therapy”. Medicine (Baltimore). 84 (3): 137—46. мај 2005.

Swinford RD, Elenberg E, Ingelfinger JR. Persistent renal disease. Nutritrition in Pediatrics: Basic Science and Clinical Applications. Hamilton, Ontario: BC Decker; 1996. 493-515.

The Cystinosis Collaborative Research Group. „Linkage of the gene for cystinosis to markers on the short arm of chromosome 17”. Nat Genet. 10 (2): 246—8. јун 1995.

Wuhl E, Haffner D, Gretz N. „Treatment with recombinant human growth hormone in short children with nephropathic cystinosis: no evidence for increased deterioration rate of renal function”. The European Study Group on Growth Hormone Treatment in Short Children with Nephropathic Cy. Pediatr Res. 43 (4 Pt 1): 484—8. април 1998.

Wuhl E, Haffner D, Offner G. „Long-term treatment with growth hormone in short children with nephropathic cystinosis”. J Pediatr. 138 (6): 880—7. јун 2001. .

Spoljašnje veze

Cystinosis (језик: енглески)
GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Cystinosis (језик: енглески)

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje
u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).

[1] Тхе Цyстиносис Цоллаборативе Ресеарцх Гроуп (јун 1995). „Линкаге оф тхе гене фор цyстиносис то маркерс он тхе схорт арм оф цхромосоме 17”. Нат Генет. 10 (2): 246—8. .

[2] Гахл, W. А.; Тхоене, Ј. Г.; Сцхнеидер, Ј. А. (јул 2002). „Цyстиносис”. Неw Енгланд Јоурнал оф Медицине. 347 (2): 111—21. .

[3] Нестерова, Г.; Гахл, W. (јун 2008). „Непхропатхиц цyстиносис: лате цомплицатионс оф а мултисyстемиц дисеасе”. Педиатриц Непхрологy. 23 (6): 863—78. .

[4] Цхевалиер, Р. L.; Форбес, M. С. (фебруар 2008). „Генератион анд еволутион оф атубулар гломерули ин тхе прогрессион оф ренал дисордерс”. Ј Ам Соц Непхрол. 19 (2): 197—206. .

[5] Јонас, А. Ј.; Сцхулман, Ј. D.; Маталон, Р.; et al. (септембар 1982). „Cystinosis in non-caucasian children”. Johns Hopkins Med J. 151 (3): 117—21.

[6] [Guideline] Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of chronic kidney disease. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland): Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); 2008. [Full Text].

[7] Theodoropoulos, D. S.; Krasnewich D; Kaiser-Kupfer MI; Gahl WA (новембар 1993). „Classic nephropathic cystinosis as an adult disease”. JAMA. 270 (18): 2200—4. .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

Klasifikacija	D ICD-10: E72.0 ICD-9-CM: 270.0 MeSH: D003554 DiseasesDB: 3382 SNOMED CT: 367374009
Spoljašnji resursi	eMedicine: ped/538