Lekovima izazvan eritemski lupus

Lekovima indukovan lupus
Klasifikacija i spoljašnji resursi
Specijalnost	Imunologija, reumatologija

Lekovima izazvan eritemski lupus (LIL), medikamentozni lupus, je autoimuna bolest i jedna od tri glavna oblika lupusa. U odnosu na druga dva (sistemski i diskoidni eritemski lupus), lekovima indukovan lupus je najmanje uobičajen i najlakši za lečenje. Najčešće od ovog oblika lupusa obolevaju muškaraci stariji od 50 godina, verovatno zbog lekova koje ova populaciji upotrebljava. Zašto se kod nekih osoba razvija ovaj oblik lupusa, a kod drugi ne, tačan uzrok se ne zna ali se pretpostavlja da je on povezan sa metabolizmom lekova kod osoba koje obolevaju od lekovima indukovanog lupusa (LIL).

Epidemiologija

Oko 10% od 500.000 slučajeva sistemskog eritemskog lupusa (SEL), u SAD manifestuje se kao lekovima izazvan eritemski lupus.

Smrtnost kod lekovima izazvanog eritemskog lupusa je izuzetno retka i ako do nje dođe, najčešće je posledica insuficijencije bubrega.

Nema statistički značajnih razlika u prevalenci bolesti između muškaraca i žena, nasuprot SEL gde je učešće žena znatno veće nego kod muškaraca (odnos 9:1).

Starost pacijenata kod lekovima izazvanog eritemskog lupusa je 50-70 godina, za razliku od onih sa SEL (kod kojih je prosečna starost 29 godina). Starije osobe generalno su osetljivi na lekovima izazvanog eritemskog lupusa(najverovatnije zbog starošću narušenog metabolizma).

Etiologija

Nije u potpunosti jasno šta uzrokuje lekovima izazvan eritemski lupus? Nije jasno zašto su neki ljudi skloni na pojavu lekovima izazvanog eritemskog lupusa, dok drugi nisu?

Osobe koje imaju produžen ili usporen metabolizam lekaova sklone su povećanom riziku od razvoja bolesti. Prema nekim istraživanjima ovu sklonost poseduje oko 50% ljudske populacije (svih rasa).

Takođe je istraživanjem ustanovljeno da ista vrsta lekova koje izaziva lekovima izazvan eritemski lupus, može da podstakne remisiju ili iznenadnu pojavu simptoma, kod bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom.

Neke od najčešćih pretrpostavki za nastanak lekovima izazvanog eritemskog lupusa su:

• Lek ometa enzime, koji obično utiču na pojavu lupusa.
• Metaboličke promene u organizmu mogu izazvati lupus.
• Metaboliti lekova vezuje se za proteine, izazivajući medikamentno-proteinske komplekse koji potenciraju aktivnost limfocita.
• Kombinacija više poremećaja koja rezultuje pojavom lekovima izazvanog eritemskog lupusa.

Do sada je preko 100 vrste lekova identifikovano kao mogući uzrok lekovima indukovanog lupusa, jer sadrže metabolite koji izazivaju oksidativni metabolizam.

Kategorije lekova povezane sa lekovima izazvanim eritemskim lupusom

Farmakološka grupa	Zaštićeni naziv leka
Antiaritmici	Procainamide, quinidine
Antitubekulitici	Minocycline, isoniazid
Antifungicidi	Griseofulvin, voriconazole
Antikonvulzivi	Valproate, ethosuximide, carbamazepine, hydantoins
Hormonski lekovi	Leuprolide acetate
Antihipertenzivi	Hydralazine, methyldopa, captopril
Antiinflamatorni lekovi	Penicillamine, sulfasalazine
Antipsihotici	Chlorpromazine
Lekovi za snižavanje holesterola	Lovastatin, simvastatin, gemfibrozil
Biologici - Citokini	Interleukins, interferons, tumor necrosis factor (TNF))
Lekovi za inhalaciju	Tiotropijum bromide inhaler
Ostale kategorije lekova	Ophthalmic timolol

Najčešći lekovi koji prouzrokuju lekovima izazvan eritemski lupus su iz grupe;

• hidralazina (uestalost oko 20%) - koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska.
• prokainamida(učestalost oko 20%) - koristi za lečenje nepravilog ritma srca.
• izoniazida (lekovi za lečenje tuberkuloze).
• feniltoina (lek za lečenje epilepsije)

Samo 4% onih koji koriste ove lekove oboleva od lekovima izazvanog eritemskog lupusa, a samo 4% od tih ljudi će i ispoljiti simptome bolesti.

Mogući mehanizmi

Postoje brojna oprečna mišljenja i neslaganja o procesima koji vode ka nastanku lekovima izazvanih autoimunih poremećaja u organizmu. Lekovima izazvan eritemski lupus je prvi put opisan pre skoro 50 godina i bio je predmet mnogih istraživanja. Međutim, uzroci ovog poremećaja se tek danas počinju da shvataju.

• Jedna od pretrpostavki je da neki lekovi ometaju enzime, koji bi inače ograničavali dejstvo određenih gena. Rezultat toga je pojava nespecifičnih hiperimunih stanja u organizmu čoveka.
• Međutim brojni dokazi ukazuju da poremećaj nije izazvan samo lekom, već i metaboličkim promenama koje on pretrpi u telu, što ga dovodi u stanje da reaguju sa imunskim sistemom.
• Druga mogućnost je, da kada se metaboliti leka vežu za određene belančevine, nastaju specifični proteinski kompleksi, koji aktiviraju specifične limfocite i rekciju na lek izazivajući oštećenja okolnih tkiva i stimulaciju drugih susednih limfocita.
• U studijama sprovedenim na miševima otkriveni su metaboliti lekova u timusu (jedanom od glavnih limfnih organa koji oblikuje T limfocite). Kao rezultat dejstva tih metabolita nastaje određena vrsta autoantitela, koja su prisutna u lekovima izazvanom eritemskom lupusu. Ovi nalazi ukazuju na ljudske timus kao mesto gde ovi procesi najverovatnije počinju.
• Moguće je da više činilaca učestvuje u nastanku lekovima izazvanog eritemskog lupusa, kao i da većina slučajeva sistemskog i lekovima izazvanog lupusa nastaje spontano.

Klinička slika

Lekovima izazvan eritemski lupus najčešće se ispoljava blažom kliničkom slikom u odnosu na sistemski eritemski lupus. Ovi simptomi najčešće se javljuju nekoliko nedelja ili čak meseci, nakon početke upotrebe lekova.

Anamneza

U anamnezi bolesnika dominira sledeća simptomatologija;

• Artralgia, (je prisutna kod 90% pacijenata, ali obično nisu praćene zapaljenjskim promenama u zglobovima, međutim, sinovitis može biti prisutan. Artralgia je često i jedina klinička manifestacija LIL.
• Limfadenopatia
• Osip (često se ispoljava kao policiklični, eritemski osip nastao na suncem izloženim oblastima tela),
• Groznica, gubitak težine i zamor (oko 50% pacijenata ima ove simptome).
• Mialgija (bolovi u mišićima), (50% pacijenata sa LIL žale se na bolove u mišićima).
• Odložena pojava simptoma, pojava simptoma LIL javlja se od 3 nedelje do 2 godine od početka uzimanja lekova.
• Klinički simptomi se poboljšavaju obično vrlo brzo nakon prestanka upotrebe lekova, dok se antinuclearna antitela i drugi serološki markeri polako snižavaju vrednosti prema normalnom nivou.
• Odsustvo promena na bubregu i u centralnom nervnom sistemu više ukazuju na LIL nego na SEL. Izuzetak su visoke stope (npr. 5-10%) glomerulonefritisa, u lekovima izazvanom eritemskom lupusu među, bolesnicima koje upotrebljavaju hidralazine.
• Izuzetno niska stopa smrtnosti, i obično je izazvana oštećenjem bubrega.

Fizikalni nalaz

fizikalni nalaz karakterišu sledeće promene;

• Splenomegalija(uvećanje slezine)
• Hepatomegalija (uvećanje jetre)
• Zapaljenje plućne maramice(pluritis)
• Zapaljenje srčane maramice(perikarditis).
• Groznica
• Zapaljenje mozga (retko)
• Nefritis (retko)
• Kožni nalaz, je prisutan u oko 25% svih bolesnika sa LIL.

Razlike između kliničke slike sistemskog i lekovima izazvanog lupusa

Sistemski eritemski lupus	Lekovima izazvan eritemski lupus
Čirevi na sluzokoži	Purpura
Kružne (diskoidne) plaže na koži	Eritemski nodusi (bolne otekline (čvorići), najčešće na ekstremitetima)
Gubitak kose (Alopecia)	Eritematozne papule (obično na suncu izloženim delovima)
Limfadenopatia u 35-50% obolelih	Limfadenopatia u < 25% obolelih
Rejnoov fenomen u 35-50% obolelih	Rajnodov sindom u < 25% bolesnika
Artritis i artralgija u oko 75%	Artritis i artralgija u oko 75% bolesnika
Komplikacije (nefritis, encefalitis)	Retko se javljaju komplikacije

Dijagnoza

Glavni članak: Lupus

Lekovima izazvan eritemski lupus se obično dijagnostikuje na osnovu;

• Dva ili više simptoma sistemskog eritemskog lupusa, (vidi kriterijume za dijagnozu lupusa) nastalih nakon početka upotrebe određenih lekova.
• Prestanak upotrebe lekova (ako se simptomi gube posle prestanka primene lekova).
• Imaunološkim testovima - ANA (test antinuklearnih antitela) i titar tipičnih antitela koji se primenjuju kod sistemskog lupusa nisu korisni u dijagnostici LIL i obično se na njih ne možemo oslanjati u dijagnostici.

Poređenje nalaza između lekovima indukovanog lupusa i sistemskog eritemskog lupusa

Nalaz	Sistemski eritemski lupus	Lekovima izazvan eritemski lupus
Klinički	Prosečna starost bolesnika 20-30 godina Više se javlja kod crnca nego kod belaca Zastupljenost (žensko-muški odnos 9:1)	Prosečna starost bolesnika 50-70 godina Više se javlja kod belaca nego kod crnca Zastupljenost (žensko-muški odnos 1:1)
Laboratorija	Antihistone antitela u 50% Anti-dsDNA prisutna u 80% C3/C4 smanjenje nivoa Kožni nalazi u> 75% Rajnodov sindrom u 50% Antinuklearna antitela u> 95%	Antihistone antitela u> 95% Anti-ssDNA prisutna Anti-dsDNA retko prisutan C3/C4 u nivou normalnog Kožni nalaz nalazi u ~ 25% Rajnodov sindrom u 25% Antinuklearna antitela u > 95%
Imunofluorescencija Histopatologija	Direktnia imunofluorescencija otkriva zrnasto taloženje imunoglobulina G na dermoepidermalnim ukrštanju. Limfohistocitoza povezana sa dermatitisom Apoptoza sa bazalnom vakuolizacijom	Isto kao kod SEL

Terapija

Glavni članak: Lupus

Simptomi kod lekovima izazvanog eritemskog lupusa, se obično u roku od nedelju dana jasno zaustavljanjaju i postepeno povlače nakon prestanka upotrebe leka koji izazivaju lupus. Međutim, rezidualna antitela su prisutna u organizmu obolelog i duže vreme posle prekida korišćenja identifikovanog uzročnika.

Generalno, nema posebnog tretmana za ovaj oblik lupusa od onog koji je je već poznat (vidi lupus). 

Ako se kod bolesnika sa LIL primene antiinflamatorni lekovi, to može dovesti do pogrešnog postavljanja dijagnoze jer dolazi do maskiranja simptoma. Takođe niske doze sistemskih kortikosteroida mogu se propisati za kraće periode upotrebe, ako su simptomi kod lekovima izazvanog eritemskog lupusa teži (npr., poliartritis praćen upalom u mnogim zglobovima istovremeno).

Aktivnosti bolesnika

• Nema ograničenja za obavljanje specifična delatnosti koje su odobrene od strane lekara
• Normalna aktivnosti bolesnici mogu nastaviti kada se povuku simptomi artralgije (bolova u zglobovima) i mialgije (bolova u mišićima).

Nastavak lečenja

• Po završenoj dijagnostici i sanaciji simptoma i sprovedenog inicijalnog lečenja, bolesnici sa lekovima izazvanim eritemskim lupusom i dalje se ambulantno, moraju pratiti kako bi se pravovremeno otkrile eventualne posledice. Prati se nivo antinuklearnih antitela, anti ssDNA, protiv dsDNA, nivo antihistonskih antitela, nivo komplementa u serumu, kao i nalaz urina.

Nastavlja se i praćenje stanja srca, bubrega i stanje plućnih funkcija, ako je bilo simptoma od strane ovih organa u početku bolesti.

Komplikacije

U retkim slučajevima, bolesnici mogu umreti zbog poremećaja u radu bubrega.

Prognoza

• Prognoza je odlična kada je pravovremeno prekinuta upotreba leka (uzročnika).
• Oporavak se obično javlja nekoliko dana ili nedelja od početka bolesti.

Vidi još

1. Lupus
2. Diskoidni eritemski lupus

Literatura

• Zeitjian V, Mehdizadeh A. ANA-Negative Hydralazine-Induced Pericardial Effusion. Case Rep Med. 2017. 2017:3521541.
• Rubin RL. Drug-induced lupus. Expert Opin Drug Saf. 2015 Mar. 14(3):361-78.
• Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Soto MJ, Cuadrado MJ, Khamashta MA. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Oct. 22(5):847-61.
• Vedove CD, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res. 2009 Jan. 301(1):99-105.
• Costa MF, Said NR, Zimmerman B. Drug induced lupus due to anti-tumor necrosis factor alpha agents. Semin Arthritis Rheum. 2007. 381-387.
• Kelly D, O'Connell O, Henry M. Adalimumab-induced lupus serositis. BMJ Case Rep. 2015 Mar 4. 2015:
• De Bandt M. Lessons for lupus from tumour necrosis factor blockade. Lupus. 2006. 15(11):762-7.
• Borg FA, Isenberg DA. Syndromes and complications of interferon therapy. Curr Opin Rheumatol. 2007 Jan. 19(1):61-6.
• Caramaschi P, Biasi D, Colombatti M, et al. Anti-TNF alpha therapy in rheumatoid arthritis and autoimmunity. Rheumatol Int. 2006. 26:209-214.
• Williams VL, Cohen PR. TNF alpha antagonist-induced lupus-like syndrome: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonists. Int J Dermatol. 2011 May. 50(5):619-25.
• Vedove CD, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res. 2009 Jan. 301(1):99-105.
• Farver DK. Minocycline-induced lupus. Ann Pharmacother. 1997 Oct. 31(10):1160-3.
• Anyimadu H, Saadia N, Mannheimer S. Drug-induced lupus associated with rifabutin: a literature review. J Int Assoc Provid AIDS Care. 2013 May-Jun. 12(3):166-8. * Toepfer M, Sitter T, Lochmuller H, Pongratz D, Muller-Felber W. Drug-induced systemic lupus erythematosus after 8 years of treatment with carbamazepine. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Apr. 54(2):193-4.
• Gunnarsson I, Kanerud L, Pettersson E, Lundberg I, Lindblad S, Ringertz B. Predisposing factors in sulphasalazine-induced systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol. 1997 Oct. 36(10):1089-94.

Spoljašnje veze

• Drug-Induced Lupus Erythematosus — eMedicine (jezik: engleski)

Klasifikacija	D ICD-10: M32.0 ICD-9-CM: 710.0 OMIM: 152700 DiseasesDB: 12782
Spoljašnji resursi	MedlinePlus: 000435 eMedicine: med/2228 emerg/564

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).