Porodična hiperholesterolemija

Porodična hiperholesterolemija (PH) je genetski poremećaj koji karakteriše visok nivo lipoproteini niske gustine (LDL od engl. Low density lipoprotein - LDL jednog od pet glavnih grupa lipoproteina koje transportuju sve molekule masti u telu i u vanćelijskoj tečnosti) od rođenja. Ona dovodi do brzog razvoja ateroskleroze sa štetnim ishodima kao što su infarkt miokarda i smrt koji se javljaju u ranoj dobi pacijenata sa PH, posebno kod onih koji nisu uošte ili nisu adekvatno lečeni.

PH je klasifikovan kao tip 2 porodične dislipidemije. Postoji pet tipova porodične dislipidemije (ne uključujući podtipove), a svaka je klasifikovana prema promenjenom profilu lipida i prema genetskoj abnormalnosti. Na primer, visok LDL (često zbog defekta LDL receptora) je tip 2. Drugi tipovi uključuju defekte u metabolizmu hilomikrona, metabolizmu triglicerida i metabolizmu drugih čestica koje sadrže holesterol, kao što su lipoproteina veoma niske gustine.

Trenutne smernice snažno podržavaju lečenje PH sa ciljevima da vrednost holesterola bud 100 (2,56 mmol/L) i 70 mg/dL (1,86 mmol/L) što je su u skladu sa nivoima rizika. Do pre 3 decenije, lečenje teške hiperholesterolemije kod PH je bilo klinička dilema. Dostupnost statina i kasnije drugih farmakoloških intervencija dovela je do dramatične promene u sposobnosti današnje medicine da kontroliše nivoe LDL čak i kod homozigotnih pacijenata, sa nekoliko izuzetaka u kojima je afereza ​​i dalje potrebna.

Uprkos nekoliko efikasnih lekova za snižavanje holesterola koji su sada dostupni, glavna praznina u lečenju ove bolesti je nedostatak ranog otkrivanja i odgovarajuće farmakološke intervencije osoba sa PH. U stvari, najteži oblici, kao što je homozigotna PH, generalno pokazuju nedvosmislene fizičke znakove iz detinjstva; nasuprot tome, manje teški oblici PH mogu ostati skriveni do pojave prvog kardiovaskularnog događaja. Stoga je rana identifikacija ovih subjekata ključna za smanjenje tereta izloženosti holesterolu i incidence kardiovaskularnih događaja. Međutim na to utiče dijagnostika, koja se ne sprovodi optimalno širom sveta. Kao posledica toga, subjekti sa PH ostaju nedijagnostikovani i terapija se ne sprovodi u potpunosti.

Epidemiologija

Globalna prevalencija PH je oko 10 miliona ljudi. U većini proučavanih populacija, heterozigotni PH se javlja kod oko 1:250 ljudi, ali se ne razvijaju svi simptomi. Homozigotni PH se javlja u oko 1:1,000,000.

LDLR mutacije su češće u određenim populacijama, verovatno zbog genetskog fenomena poznatog kao efekat osnivača - započela ih je mala grupa pojedinaca, od kojih je jedan ili nekoliko bio nosilac mutacije.

Afrikanci, Francuski Kanađani, libanski hrišćani i Finci imaju visoku stopu specifičnih mutacija zbog kojih je PH posebno čest u ovim grupama. Dok su APOB mutacije češće u stanovnika centralne Evrope.

Etiopatogeneza

Otprilike 1 od 100 do 200 ljudi ima mutacije u LDLR genu koji kodira protein LDL receptora, koji normalno uklanja LDL iz cirkulacije, ili apolipoprotein B (ApoB), koji je deo LDL koji se vezuje za receptor; mutacije u drugim genima su retke, ali ih je važno znati, uključujući mutacije pojačanja funkcije u PCSK9, molekularnoj „makazici“ LDL receptora, što dovodi do manje dostupnog LDLR-a. PCSK9 mutacije uzrokuju manje od 5% slučajeva PH, prema većini epidemioloških studija.

Ljudi koji imaju jednu abnormalnu kopiju (heterozigotni su) LDLR gena mogu prerano da razviju kardiovaskularnu bolest u dobi od 30 do 40 godina.

Imati dve abnormalne kopije (homozigot) može izazvati tešku kardiovaskularnu bolest u detinjstvu.

Heterozigotni PH je uobičajen genetski poremećaj, nasleđen po autozomno dominantnom obrascu, i javlja se kod 1:250 ljudi u većini zemalja; dok je homozigotni FH mnogo ređi, javlja se kod 1 od 300.000 ljudi.

Genetika

Genetski defekti u nekoliko gena uključenih u metabolizam LDL-a mogu izazvati PH; mutacije u LDLR genu, koje kodiraju za LDL receptor (LDLR) su najčešći uzrok PH, ali mutacije u APOB genu i mutacije za dobijanje funkcije (GOF) u genu PCSK9 takođe mogu dovesti do PH fenotipa Redak recesivni oblik hiperholesterolemije (autozomno recesivna hiperholesterolemija, ARH) je uzrokovan mutacijama gubitka funkcije u LDLRAP1 genu (kodirajući za protein koji promoviše internalizaciju LDLR/LDL kompleksa). Međutim, među ispitanicima sa kliničkom dijagnozom PH, samo 40–80% pacijenata, u zavisnosti od kriterijuma koji se koriste, pokazuje mutaciju u jednom od klasičnih gena koji su uzročnici FH, što sugeriše da je relativno visok procenat PH „negativnog na mutaciju“ pacijenti verovatno imaju poligeni uzrok koji leži u osnovi njihove izražene hiperholesterolemije [

Heterozigotni oblik PH (HePH) ima prevalenciju od ∼1/500 do 1/200 u opštoj populaciji i karakteriše ga 2-3 puta povećanje nivoa LDL-C i pojava koronarne bolesti srca (CHD) pre 55 godina (60 za žene) dok homozigotni oblik (HoPH) je ređi, sa prevalencijom od ∼1/160,000–1/300,000, a HoPH pacijente generalno karakteriše još teži fenotip nivoa LDL-C. Ovo veće opterećenje holesterolom dovodi do pojave izuzetno preranog kardiovaskularnog oboljenja, kod pacijenata sa HoPH koji pate od infarkta miokarda mnogo pre svoje 10. godine, posebno kod pacijenata sa HoFH koji nose dve receptor-negativne mutacije. Subjekti koji nose mutacije u genima APOB ili PCSK9 generalno pokazuju blaži fenotip.

LDL spada u najaterogeniju klasu lipoproteina u krvi, koja se formira od lipoproteina veoma niske gustine (VLDL) tokom lipolize posebno kod veoma visok nivo holesterola lipoproteina niske gustine (LDL holesterol), u krvi i ranim kardiovaskularnim oboljenjima.

Najčešće mutacije smanjuju broj funkcionalnih LDL receptora u jetri ili zbog pojava abnormalnih LDL receptora oni nikada ne dolaze na površinu ćelije da bi pravilno funkcionisali, tako da visoki nivoi holesterola manje reaguju na metode kontrole holesterola koje su obično efikasnije kod ljudi bez PH (kao što su modifikacija ishrane i tablete statina). U takvim stanjima, lečenje (uključujući veće doze statina) je obično efikasno.

Dijagnoza

U kliničkoj praksi, PH se obično dijagnostikuje korišćenjem kriterijuma zasnovanih na porodičnoj ili ličnoj istoriji prevremenih kardiovaskularnih bolesti, kliničkim znacima (ksantom tetive, arkus rožnjače) i visokim nivoima LDL-C, sa ili bez genetskog testiranjanju (koje pruža konačnu dijagnozu PH), mada postoje neki pacijenti sa kliničkom dijagnozom PH kod kojih se ne može identifikovati mutacija u genima koji su klasično povezani sa ovim stanjem, što sugeriše uključivanje nepoznatih gena ili poligeni uzrok.

Kriterijumi za dijagnozu verovatne heterozigotne PH (sa 98% specifičnosti)
		Srodnik I stepena		Opšta populacija
Godine	Holesterol	mg/dL	mmol/L	mg/dL	mmol/L
< 18	ukupno	> 220	> 5.7	> 270	> 7.0
	LDL-C	> 155	> 4.0	> 200	> 5.2
20–29	ukupno	> 240	> 6.2	> 290	> 7.5
	LDL-C	> 170	> 4.4	> 220	> 5.7
30–39	ukupno	> 270	> 7.0	> 340	> 8.8
	LDL-C	> 190	> 5.0	> 240	> 6.2
≥ 40	ukupno	> 290	> 7.5	> 360	> 9.3
	LDL-C	> 205	> 5.3	> 260	> 6.7
Rođaci u prvom stepenu su roditelji, potomci, braća i sestre

Pozitivan genetski test omogućava da se diskriminiše PH subjekt od „normalnog“ hiperholesterolemičnog pacijenta s jedne strane, a sa druge pomaže u identifikaciji PH među rođacima.

Zbog velikog broja mogućih mutacija koje izazivaju PH i zbog mogućeg uključivanja dodatnih gena, fenotip PH je veoma varijabilan, a subjekti koji nose istu mutaciju mogu pokazati duboko različite lipidne i kliničke profile, kao i različite odgovore na iste farmakološki tretman; pored toga, subjekti sa HoPH mogu imati nivoe LDL-C znatno ispod onih koji se očekuju za ovo stanje i stoga možda neće biti prepoznati.

Terapija

Heterozigotna PH se obično leči statinima, sekvestrantima žučne kiseline ili drugim sredstvima za snižavanje lipida koji snižavaju nivo holesterola. Novim slučajevima se obavezno nudi genetsko savetovanje, jer homozigotni PH često ne reaguje na medicinsku terapiju i može zahtevati druge tretmane, uključujući LDL aferezu (uklanjanje LDL-a metodom sličnom dijalizi) i povremeno transplantaciju jetre.

Lekovi

Statini

Terapija statinima predstavlja prvi farmakološki pristup za lečenje hiperholesterolemije kod pacijenata sa PH, a trenutne smernice preporučuju da se odrasli leče maksimalnom tolerisanom dozom statina visoke potentnosti. U većini slučajeva, međutim, monoterapija statinima je nedovoljna za postizanje preporučenih nivoa LDL-C.

S obzirom na mehanizam delovanja statina, koji svoj efekat na snižavanje lipida ispoljava delimično povećanjem hepatičke ekspresije LDLR, očekuje se da homozigotni subjekti PH koji nose nulte mutacije na LDLR genu neće reagovati. Međutim, ovi pacijenti reaguju na statine, iako u manjoj meri u poređenju sa drugim pacijentima sa PH, pošto statini mogu delovati preko alternativnih mehanizama delovanja, kao što je smanjenje VLDL (a time i LDL) sinteze]. Smanjenje LDL-C uočeno kod ovih pacijenata je niže nego kod pacijenata bez FH (∼20% naspram 40–60%).

Smernice sugerišu da deca sa PH takođe treba da se leče statinima od 8-10 godina, počevši od niskih doza i eskalirajući dozu kako bi se dostigli preporučeni nivoi LDL-C. Glavna zabrinutost se odnosi na bezbednost lečenja statinima kod dece sa PH. Međutim, meta-analiza 6 studija uključujući 798 dece pokazala je da statini značajno smanjuju LDL-C (ponderisana srednja razlika: -30%), ukupni holesterol (-23%) i apoB (-25%) i nisu primećene statistički značajne razlike. između dece koja su lečena statinima i placebom u pogledu neželjenih događaja, seksualnog razvoja, toksičnosti mišića ili toksičnosti jetre. Efikasnost rosuvastatina, koji nije uključen u opisanu meta-analizu, procenjena je kod HeFH dece i adolescenata, što je rezultiralo smanjenjem nivoa LDL-C za 35–45%, značajno nižom progresijom zadebljanja karotidne intime-medije i nema štetnih efekata na rast ili polno sazrevanje nakon 2 godine lečenja. Rosuvastatin je smanjio nivoe LDL-C i kod dece i adolescenata sa HoPH (srednje smanjenje od 22,3%); oni koji imaju rezidualnu aktivnost LDLR imali su najveće smanjenje (23,5%), ali su oni koji nose dve LDLR nulte mutacije takođe odgovorili (smanjenje od 14%). Slično, pitavastatin je u zavisnosti od doze smanjivao nivoe LDL-C kod dece uzrasta 6-17 godina, sa bezbednosnim profilom sličnim placebo grupi. Vredi napomenuti da je, u retrospektivnoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa HePH, upotreba terapije statinima umerenog do visokog intenziteta smanjila rizik od bolesti koronarnih arterija i mortaliteta za 44%; međutim, prospektivna ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod PH lečenih statinima još uvek nedostaju.

Ezetimib

Ezetimib inhibira crevni unos holesterola iz ishrane i bilijarnog holesterola tako što inhibira Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) transporter, što dovodi do smanjene isporuke holesterola u jetru, što zauzvrat pojačava ekspresiju LDLR i rezultira smanjenjem LDL-a. C nivoa. Znakovito ispitivanje ezetimiba bilo je IMPROVE-IT, koje je upoređivalo efekat ezetimiba koji je dodat simvastatinu sa samim simvastatinom kod pacijenata sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom i prijavilo značajno smanjenje nivoa LDL-C i stope kardiovaskularnih događaja kod pacijenata lečenih ovim lekom. kombinovana terapija. Do danas nije jasno da li kombinacija statin/ezetimib može imati uticaja i na progresiju debljine intime-medija, ali ispitivanje PRECISE-IVUS, sprovedeno kod pacijenata sa koronarnom bolešću i procenom efekta ezetimiba u kombinaciji sa atorvastatinom u odnosu na monoterapiju atorvastatinom, prijavilo je veću regresiju koronarnog plaka kod subjekata lečenih kombinovanom terapijom. Ovi podaci podržavaju preporuku davanja ezetimiba u kombinaciji sa statinom kod pacijenata sa FH, što dovodi do dodatnog smanjenja (10-15%) nivoa LDL-C, i naznačiti ezetimib kao prvi lek za snižavanje lipida bez statina, bez ikakvih zabrinutosti za bezbednost. Vredi napomenuti da je kombinacija ezetimib + statin efikasna i kod adolescenata sa HeFH, koji su pokazali veće smanjenje nivoa LDL-C u poređenju sa tretmanom samim simvastatinom (u 33. nedelji: -54,0% naspram -38,1%, p  < 0,01 ). Oba tretmana su se dobro tolerisala i nije bilo klinički relevantnih znakova rasta, seksualnog sazrevanja ili poremećaja steroidnih hormona.

PCSK9 inhibitori

Proproteinska konvertaza 2 (PCSK9) je protein koji se uglavnom eksprimira u jetri i igra relevantnu ulogu u ekspresiji LDLR; u stvari, ona vezuje LDLR izražen na površini hepatocita i cilja na njegovu degradaciju. Kao posledica toga, visoki nivoi PCSK9 su povezani sa hiperholesterolemijom, a mutacije za povećanje funkcije (GOF) u genu PCSK9 kao uzroku porodične hiperholesterolemije i povećanog kardiovaskularnog rizika. Naprotiv, mutacije gubitka funkcije (LOF) su povezane sa smanjenim nivoom LDL-C u plazmi i manjim rizikom od koronarne bolesti srca, što ukazuje na PCSK9 kao moguću farmakološku metu za lečenje hiperholesterolemije.

Razvijeno je nekoliko inhibitora PCSK9; takvi inhibitori su ili monoklonska antitela (evolokumab i alirokumab) koja, vezivanjem za cirkulišući PCSK9, sprečavaju njegovu interakciju sa površinskim LDLR-om, ili molekulom siRNA (inklisiran) koji inhibira intracelularnu sintezu PCSK9. Monoklonska antitela su testirana na velikom broju hiperholesterolemičnih populacija, uključujući subjekte sa PH.

Transplantacija jetre

Pošto je preko 90% ukupnog LDLR-a lokalizovano u ćelijama jetre, transplantacija jetre je jedini tretman za normalizaciju nivoa LDL-C, jer dovodi do skoro potpune zamene disfunkcionalnog LDLR-a. Međutim, malo se zna o dugoročnom efektu ove procedure za ovu specifičnu indikaciju. Nakon transplantacije jetre, nivoi LDL-C se dramatično smanjuju; međutim, ovaj postupak mora biti usvojen pre pojave kardiovaskularnih komplikacija. U stvari, uprkos normalizaciji lipida, kardiovaskularni događaji mogu nastati u prisustvu utvrđene ateroskleroze pre transplantacije jetre, a vaskularna stenoza može napredovati. Jedna studija slučaja pokazala je pacijenta koji je bio heterozigotan zbog velike delecije i mutacije koja je rezultovala sa 10% rezidualne LDLR aktivnosti koji je imao tešku srčanu insuficijenciju sa uznapredovalom aterosklerotskom bolešću i podvrgnut kombinovanoj transplantaciji srca i jetre. Nivoi LDL-C dramatično su smanjeni 10 dana nakon transplantacije (sa 13 mmol/L [503 mg/dL] na 2,1 mmol/L [81 mg/dL]) nakon 20 godina, nivoi LDL-C bili su 4,3 mmol/L (166 mg/dL), a nisu bili prisutni znaci kardiovaskularnih bolesti.

Zbog značajnih kliničkih izazova transplantacije organa (zbog potrebe doživotne imunosupresivne terapije), ona ostaje prihvaćena opcija samo za lečenje HoPH pacijenata koji ne reaguju na konvencionalnu terapiju za snižavanje lipida i verovatno pre pojave značajne kardiovaskularne bolesti.

Spoljašnje veze

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).