Циклус уреје

Приликом деградације амино киселина долази до стварања амонијум катјона, NH₄⁺, који се једним делом користи у биосинтези азотних једињења. Део који се не употреби у биосинтези се код кичмењака низом реакција претвара у уреу и избацује из организма. Синтеза урее је први метаболички процес који је откривен и утврђен. Циклус су први објаснили 1932. године Ханс Кребс и Курт Хенселајт.^[1]

Амонијак је веома токсично једињење по организам, док уреја није, и самим тим је неопходно да се амонијак трансформише у облик који неће штетити организму. Како је ово један од веома битних метаболичких процеса, било какав дефект у реакцији или реакцијама које чине циклус, може довести до веома озбиљних поремећаја. Један од најзапаженијих дефекта циклуса је акумулација амоније у бубрезима, који доводе до хиперамонемичне енцефалопатије.

Циклус уреје се састоји од пет реакција, од којих прве две се одвијају у митохондријама, док се последње три одвијају у цитозолу:

Реакција	Реактанти	Производ	Катализатор	Локација
1	2АТП + HCO₃^- + NH₄⁺	карбамил фосфат + 2ADP + P_i	CPS1	митохондрија
2	Карбамил фосфат + орнитин	Цитрулин + P_i	OTC	митрохондрија
3	Цитрулине + Аспартична киселина + АТП	Аргиносукцинат + АМП + PP_i	ASS	цитозол
4	Аргининосукцинат	Аргинин + Фумарат	ASL	цитозол
5	Аргинин + H₂O	Орнитин + Уреја	ARG1	цитозол

Регулација

N-ацетилглутамин је молекул од којег зависи синтеза карбамил фосфата, па самим тим и беспрекорни рад циклуса. N-ацетилглутамин има улогу прекидача који активира ензим Карбамил фосфат синтетазу 1, скраћено на енглеском CPS1, који заузврат има улогу катализатора прве реакције циклуса. Молекул N-ацетулглутамин је производ стимулације ензима Н-ацетилглутамин синтетазе, скр. NAGS (на енглеском N-acetylglutamate synthase). Експериментално је утврђено да и амино киселина Аргинин има улогу активатора Н-ацетилглутамин синтетазе.

Здравствени проблеми

Токсичност NH4+ и механизам којим штетно делује на организам није темељно објашњен. Оно што се зна је да организму велике количине NH4+ молекула у крвним судовима штети. Изразито осетљив на концентрацију NH4+ у крвотоку је мозак. Било какав поремећај у циклусу, доводи до нагомилавања молекула NH4+, и за последицу има менталну ретардацију и летаргију. Болести најчешће повезане са дефектом овог циклуса су Цитрулинемија и Хиперамонемија.

Цитрулинемија

Хиперамонемија

Као што сама реч говори, хиперамонемија је метаболички дефект у којем долази до акумулације превелике количине амонијaka у крви. Хиперамонемија је веома озбиљно стање, и уколико није под контролом води до енцефалопатије и смрти. Амонијак је једињење које садржи азот. Продукт је катаболизма протеина. Пре излучивања из организма путем урина из бубрега, амонија се прерађује у уреу, по организам мање токсично једињење. Прерада амоније у уреу је главни циљ циклуса уреје.

Хиперамонемија може бити примарног или секундарног облика:

Примарна хиперамонемија је резултат генетског дефекта који за исход има или смањену активност једног од ензима који регулише циклус, или потпуни недостатакј едног од ензима. Ово резултује у дефектном раду метаболизма циклуса урее.
Секундарна хиперамонемија је резултат генетског дефекта неког од молекула који није директно укључен у рад циклуса урее, али који може знантно индиректним путем да утиче на веродостојност рада циклуса.

Конкретни примери

OMIM|311250 - Хиперамонемија као последица недостатка ензима Орнитин транскарбамилазе
OMIM|606762 - Хиперинсулинизам-хипоамонемија
OMIM|238970 - Хиперорнитинемија-хиперамонемија-хомоцитрунилерија
OMIM|237310 - Хиперамонемија као последица недостатка ензима Н-ацетилглутамин синтетазе
OMIM|237300 - Хиперамонемија као последица недостатка ензима Карбамил фосфат синтетазе 1