Хемокини
Хемокини (грч. kinos, кретање) су фамилија малих цитокина, или протеина излучених из ћелија. Њихово име потиче од њихове способности да индукују усмерену хемотаксу у околним респонсивним ћелијама; они су хемотаксни цитокини. Протеини су класификовани као хемокини на основу заједничких структурних карактеристика, као што је мала величина (они су сви имају молекулску тежину од приближно 8-10 kDa), и присуства четири цистеин остатка у конзервираним локацијама које су кључне за формирање њиховог 3-димензионалног облика. Међутим, ови протеини су историјски били познати под неколико других имена укључујући SIS фамилија цитокина, SIG фамилија цитокина, SCY фамилија цитокина, Тромбоцит фактор-4 суперфамилија или интеркрини. Неки хемокини се сматрају проинфламаторним и могу бити индуковани током имуног одговора да привуку ћелије имунског система на место инфекције, док се други сматрају хомеостазним. Они учествују у контроли миграције ћелија у току нормалних процеса одржавања ткива или током развоја. Хемокини су присутни у свим кичмењацима, неким вирусима и бактеријама, а нису присутни код бескичмењака. Ови протеини дејствују путем интеракција са Г протеин-спрегнутим трансмембранским рецепторима који се називају хемокински рецептори, и који се селективно налазе на површини циљних ћелија хемокина.[1][2]
Функција
[уреди | уреди извор]
Главна улога хемокина је да дејствују као хемоатрактанти који усмеравају ћелијску миграцију.[1] Ћелије које су привучене хемоатрактантима следе сигнал растуће концентрације хемокина ка његовом извору. Неки хемокини учествују у контроли ћелија имунског система током процеса имуног надзора. Они усмеравају лимфоците ка лимфним чворовима где си они у могућности да детектују присуство патогена путем интеракција са антиген-презентирајућим ћелијама које се налазе у тим ткивима. Они су познати као хомеостазни хемокини. Они се стварају и излучују без стимулације њихових изворних ћелија. Неки хемокини имају улогу у развоју; они промовишу ангиогенезу (раст нових крвних судова), или наводе ћелије ка ткивима која производе специфичне сигнале критичне за ћелијско сазревање. Други хемокини су инфламаторни, и они се ослобађају из широког варијатета ћелија у респонсу на бактеријске инфекције, вирусе и агенсе који изазивају физичке повреде као што су силика или уратни кристали који се јављају код гихта. Њихово ослобађање је често стимулисано проинфламаторним цитокинима као што је интерлеукин 1. Инфламаторни хемокини функционишу углавном као хемоатрактанти за леукоците. Они привлаче моноците, неутрофиле и друге ефекторске ћелије из крви на места инфекције или оштећена ткива. Одређени инфламаторни хемокини активирају ћелије да отпочну имуни респонс или промовишу зарастање ране. Њих ослобађају многи типови ћелија и они наводе ћелије урођеног и адаптивног имунског система.
Структурне карактеристике
[уреди | уреди извор]
Протеини се класификују у хемокин фамилије на основу њихових структурних карактеристика, а не само њихове способности да привлаче ћелије. Сви хемокини су мали, са молекуларном масом између 8 и 10 kDa. Они су приближно 20-50% идентични један с другим; односно, они деле генетску секвенцу, и њихове аминокиселинске секвенце су хомологне. Они такође поседују конзервиране аминокиселине које су важне за формирање њихове 3-димензионалне или терцијарне структуре,[3] као што су (у већини случајева) четири цистеина. Два дисулфидна мостова омогућавају стварање облика Грчког кључа који је карактеристичан за хемокине. Интрамолекуларне дисулфидне везе типично повезују први са трећим, и други са четвртим цистеинским остатком (нумерисаним по редоследу у протеинској секвенци хемокина). Типични хемокин протеини настају као пропептиди, који почињу са сигналним пептидом од приближно 20 аминокиселина који се одсеца од активног (зрелог) дела молекула у току процеса секреције из ћелије. Прва два цистеина, у хемокинима, су лоцирана близо N-терминалног краја протеина. Трећи цистеин је у центру молекула, А четврти близо C-терминал краја. Петља од приближно десет аминокиселина следи прва два цистеина и она је позната као N-петља. Томе следи једноструки 310-хеликс, три β-ланца и C-терминални α-хеликс. Ови хеликси и равни су повезани са заокретима који се називају 30s, 40s и 50s петље; трећи и четврти цистеин су лоцирани у 30s и 50s петљама.[4]
Типови
[уреди | уреди извор]
| ||||
| CC хемокини | ||||
|---|---|---|---|---|
| Име | Ген | Друга имена | Рецептор | Uniprot |
| CCL1 | Scya1 | I-309, TCA-3 | CCR8 | |
| CCL2 | Scya2 | MCP-1 | CCR2, CCR2 | P13500 |
| CCL3 | Scya3 | MIP-1a | CCR1 | P10147 |
| CCL4 | Scya4 | MIP-1ß | CCR1, CCR5 | P13236 |
| CCL5 | Scya5 | RANTES | CCR5 | P13501 |
| CCL6 | Scya6 | C10, MRP-2 | CCR1 | P27784 |
| CCL7 | Scya7 | MARC, MCP-3 | CCR2 | P80098 |
| CCL8 | Scya8 | MCP-2 | CCR1, CCR2B, CCR5 | P80075 |
| CCL9/CCL10 | Scya9 | MRP-2, CCF18, MIP-1? | CCR1 | P51670 |
| CCL11 | Scya11 | Eotaxin | CCR2, CCR3, CCR5 | P51671 |
| CCL12 | Scya12 | MCP-5 | Q62401 | |
| CCL13 | Scya13 | MCP-4, NCC-1, Ckß10 | CCR2, CCR3, CCR5 | Q99616 |
| CCL14 | Scya14 | HCC-1, MCIF, Ckß1, NCC-2, CCL | CCR1 | Q16627 |
| CCL15 | Scya15 | Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3 | CCR1, CCR3 | Q16663 |
| CCL16 | Scya16 | LEC, NCC-4, LMC, Ckß12 | CCR1, CCR2, CCR5, CCR8 | O15467 |
| CCL17 | Scya17 | TARC, dendrokine, ABCD-2 | CCR4 | Q92583 |
| CCL18 | Scya18 | PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckß7, MIP-4 | P55774 | |
| CCL19 | Scya19 | ELC, Exodus-3, Ckß11 | CCR7 | Q99731 |
| CCL20 | Scya20 | LARC, Exodus-1, Ckß4 | CCR6 | P78556 |
| CCL21 | Scya21 | SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckß9, TCA-4 | CCR7 | O00585 |
| CCL22 | Scya22 | MDC, DC/ß-CK | CCR4 | O00626 |
| CCL23 | Scya23 | MPIF-1, Ckß8, MIP-3, MPIF-1 | CCR1 | P55773 |
| CCL24 | Scya24 | Eotaxin-2, MPIF-2, Ckß6 | CCR3 | O00175 |
| CCL25 | Scya25 | TECK, Ckß15 | CCR9 | O15444 |
| CCL26 | Scya26 | Eotaxin-3, MIP-4a, IMAC, TSC-1 | CCR3 | Q9Y258 |
| CCL27 | Scya27 | CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine | CCR10 | Q9Y4X3 |
| CCL28 | Scya28 | MEC | CCR3, CCR10 | Q9NRJ3 |
| CXC хемокини | ||||
| Име | Ген | Друга имена | Рецептор | Uniprot |
| CXCL1 | Scyb1 | Gro-a, GRO1, NAP-3, KC | CXCR2 | P09341 |
| CXCL2 | Scyb2 | Gro-ß, GRO2, MIP-2a | CXCR2 | P19875 |
| CXCL3 | Scyb3 | Gro-?, GRO3, MIP-2ß | CXCR2 | P19876 |
| CXCL4 | Scyb4 | PF-4 | CXCR3B | P02776 |
| CXCL5 | Scyb5 | ENA-78 | CXCR2 | P42830 |
| CXCL6 | Scyb6 | GCP-2 | CXCR1, CXCR2 | P80162 |
| CXCL7 | Scyb7 | NAP-2, CTAPIII, ß-Ta, PEP | P02775 | |
| CXCL8 | Scyb8 | IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1 | CXCR1, CXCR2 | P10145 |
| CXCL9 | Scyb9 | MIG, CRG-10 | CXCR3 | Q07325 |
| CXCL10 | Scyb10 | IP-10, CRG-2 | CXCR3 | P02778 |
| CXCL11 | Scyb11 | I-TAC, ß-R1, IP-9 | CXCR3, CXCR7 | O14625 |
| CXCL12 | Scyb12 | SDF-1, PBSF | CXCR4, CXCR7 | P48061 |
| CXCL13 | Scyb13 | BCA-1, BLC | CXCR5 | O43927 |
| CXCL14 | Scyb14 | BRAK, bolekine | O95715 | |
| CXCL15 | Scyb15 | Lungkine, WECHE | Q9WVL7 | |
| CXCL16 | Scyb16 | SRPSOX | CXCR6 | Q9H2A7 |
| CXCL17 | VCC-1 | DMC, VCC-1 | Q6UXB2 | |
| C хемокини | ||||
| Име | Ген | Друга имена | Рецептор | Uniprot |
| XCL1 | Scyc1 | Lymphotactin a, SCM-1a, ATAC | XCR1 | P47992 |
| XCL2 | Scyc2 | Lymphotactin ß, SCM-1ß | XCR1 | Q9UBD3 |
| CX3C хемокини | ||||
| Име | Ген | Друга имена | Рецептор | Uniprot |
| CX3CL1 | Scyd1 | Fractalkine, Neurotactin, ABCD-3 | CX3CR1 | P78423 |
Чланови хемокин фамилије се деле у четири групе у зависности од растојања између њихова прва два цистеин остатка. Номенклатура хемокин је, нпр.: CCL1 за лиганд 1 из CC-фамилије хемокина, и CCR1 за његов респективни рецептор.
CC хемокини
[уреди | уреди извор]CC хемокин (или ß-хемокин) протеини имају два суседна цистеина (аминокиселине), близо њиховог амино терминуса. Најмање 27 различитих чланова ове подгрупе је познато код сисара. Они се називају CC хемокин лиганди (CCL) 1 до 28; CCL10 је исти као CCL9. Хемокини ове супфамилије обично садрже четири цистеина (C4-CC хемокини). Мали број CC хемокина поседује шест цистеина (C6-CC хемокини). C6-CC хемокини укључују CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 и CCL28.[5] CC хемокини индукују миграцију моноцита и других ћелијских типова као што су НК ћелије и дендритске ћелије.
У CC хемокине се уврстава моноцит хемоатрактант протеин-1 (MCP-1 или CCL2) који подстиче моноците да напусте крвоток и у уђу у околно ткиво где постају макрофаге ткива.
CCL5 (или RANTES) привлачи ћелије попут Т ћелија, еосинофила и базофила које изражавају рецептор CCR5.
CXC хемокини
[уреди | уреди извор]Два N-терминална цистеина CXC хемокина (или α-хемокина) су раздвојена са једном аминокиселином, која је представљена са "X" у имену. 17 различитих CXC хемокина је описано код сисара. Они се подељени у две категорије:
- цхемокини са специфичном аминокиселинском секвенцом (мотивом) глутаминска киселина-леуцин-аргинин (ELR) непосредно пре првог цистеина у CXC мотиву (ELR-позитивни), и
- цхемокини без ELR мотива (ELR-негативни).
ELR-позитивни CXC хемокини специфично индукују миграцију неутрофила, и интерагују са хемокинским рецепторима CXCR1 и CXCR2. Један пример ELR-позитивног CXC хемокина је интерлеукин-8 (IL-8), који индукује неутрофиле да напусте крвоток и уђу у околно ткиво. Други CXC хемокини којима недостаје ELR мотив, као што је CXCL13, су обично хемоатрактанти за лимфоците. CXC хемокини се везују за CXC хемокинске рецепторе, од којих је седам откривено до сада. Они су означени са CXCR1-7.
C хемокини
[уреди | уреди извор]Трећа група хемокина је позната као C хемокини (или γ хемокини). Она се разликује од свих других хемокина по томе што она има само два цистеина; један N-терминални цистеин и још један нешто ниже. Два хемокина из ове групе су била описана. Они се зову XCL1 (лимфотактин-α) и XCL2 (лимфотактин-ß). Ови хемокини привлаче Т ћелијске прекурзоре у тимус.
CX3C хемокини
[уреди | уреди извор]Четврта група је такође била откривена, и њени чланови имају три аминокиселине између два цистеина. Они се називају CX3C хемокини (или d-хемокини). Једини CX3C хемокин откривен до сада се зове фракталкин (или CX3CL1). Он може бити било излучен, или причвршћен за површину ћелије која га изражава, тако да може да служи било као хемоатрактант, или као адхезиони молекул.
Рецептори
[уреди | уреди извор]Хемокински рецептори су Г протеин-спрегнути рецептори са 7 трансмембранских домаина који се налазе на површини леукоцита. Приближно 19 различитих хемокинских рецептора је било карактерисано до данас. Они су подељени у четири фамилије на основу типа хемокина који везују: CXCR који везују CXC хемокине, CCR који везују CC хемокине, CX3CR1 који везује CX3C хемокин (CX3CL1), и XCR1 који везује два XC хемокина (XCL1 и XCL2). Они имају многе заједничке особине; они су слични по величини (са око 350 аминокиселина), имају кратак, кисео N-терминални крај, седам хеликсних трансмембранских домена са три интрацелуларне и три екстрацелуларне хидрофилне петље, и интрацелуларним C-терминусом који садржи серин и треонин остатке који су важни за регулацију рецептора. Прве две екстрацелуларне петље хемокинских рецептора имају конзервиране цистеин остатке који омогућавају формирање дисулфидних мостова између петљи. Г протеини су спрегнути са C-терминалним крајем хемокинког рецептора чиме омогућавају интрацелуларни пренос сигнала након активације рецептора, док N-терминални домен хемокинког рецептора одређује специфичност лиганд везивања.[6]
Пренос сигнала
[уреди | уреди извор]Хемокински рецептори се асоцирају са Г-протеинима да би трансмитовали ћелијске сигнале након везивања лиганда. Активација Г-протеина хемокинким рецепторима, узрокује накнадну активацију ензима познатог као фосфолипаза C (PLC). PLC расцепљује молекул фосфатидилинозитол (4,5)-бисфосфат (PIP2) у два молекула секундарних гласника позната као инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG) који покрећу интрацелуларне сигнализационе догађаје; DAG активира ензим протеин киназа C (PKC), а IP3 узрокује ослобађање калцијума из интрацелуларних остава. Ови догађаји промовишу велики број сигналних каскада (као што је пут MAP киназе) који генерише респонсе попут хемотаксе, дегранулације, ослобађање супероксид ањона и промене у афинитета ћелијских адхезионих молекула интегрина унутар ћелија које изражавају хемокински рецептор.[6]
Контрола инфекције
[уреди | уреди извор]Откриће да β хемокини RANTES, MIP (макрофагни инфламаторни протеин) 1α и 1β (који се сада респективно називају CCL5, CCL3 и CCL4) супресују HIV-1 произвела је иницијалну везу и указала на ћињеницу да ови молекули можда контролишу инфекције као део имунских in vivo респонса.[7] Асоцијација хемокин производње са антиген-индукованим пролиферативним респонсом, повољнијим клиничким статусом HIV инфекције, као и са неинфицираним статусом особа са ризиком од инфекције, сугестира позитивну улогу ових молекула у контроли природног курса HIV инфекције.[8]
Види још
[уреди | уреди извор]Референце
[уреди | уреди извор]- ^ а б Тхомас Ј. Киндт; Рицхард А. Голдсбy; Барбара Анне Осборне; Јанис Кубy (2006). Кубy Иммунологy (6 изд.). Неw Yорк: W Х Фрееман анд цомпанy. ИСБН 1429202114.
- ^ Мире-Слуис, Антхонy Р.; Тхорпе, Робин, ур. (1998). Цyтокинес (Хандбоок оф Иммунопхармацологy). Бостон: Ацадемиц Пресс. ИСБН 0-12-498340-5.
- ^ Доналд Воет; Јудитх Г. Воет (2005). „Цхаптер 8. Тхрее-Дименсионал струцтурес оф протеинс”. Биоцхемистрy (3 изд.). Wилеy. ИСБН 9780471193500.
- ^ Фернандез Е, Лолис Е (2002). „Струцтуре, фунцтион, анд инхибитион оф цхемокинес”. Анну Рев Пхармацол Тоxицол. 42: 469—99. ПМИД 11807180. дои:10.1146/аннурев.пхармтоx.42.091901.115838.
- ^ Лаинг К, Сецомбес C (2004). „Цхемокинес”. Дев Цомп Иммунол. 28 (5): 443—60. ПМИД 15062643. дои:10.1016/ј.дци.2003.09.006.
- ^ а б Цраиг Мурдоцх & Адам Финн (2000). „Цхемокине рецепторс анд тхе роле ин инфламматион анд инфецтиоус дисеасе”. Јоурнал оф тхе Америцан Социетy оф Хематологy. 95 (10): 3032—3043.
- ^ Цоццхи Ф, ДеВицо АЛ, Гарзино-Демо А, Арyа СК, Галло РЦ, Луссо П (1995). „Идентифицатион оф РАНТЕС, МИП-1а, анд МИП-1б ас тхе мајор ХИВ-суппрессиве фацтор продуцед бy ЦД8+ Т целлс”. Сциенце. 270 (5243): 1811—1815. ПМИД 8525373. дои:10.1126/сциенце.270.5243.1811.
- ^ Алфредо Гарзино-Демо; Роналд Б. Мосс; Јосепх Б. Марголицк; Фарлеy Цлегхорн; Анне Силл; Wиллиам А. Блаттнер; Фиоренза Цоццхи; Деннис Ј. Царло; Антхонy L. ДеВицо & Роберт C. Галло (1999). „Спонтанеоус анд антиген-индуцед продуцтион оф ХИВ-инхибиторy β-цхемокинес аре ассоциатед wитх АИДС-фрее статус”. Проц Натл Ацад Сци УСА. 96 (21): 11986—11991. ПМЦ 18399
. ПМИД 10518563. дои:10.1073/пнас.96.21.11986. Архивирано из оригинала 01. 08. 2013. г. Приступљено 18. 07. 2010.
Спољашње везе
[уреди | уреди извор]- Списак хемокина и њихових рецептора на nlm.nih.gov
- База података цитокин фамилије на kumamoto-u.ac.jp
- Коректна хемокин номенклатура на rndsystems.com