Канабиноидни рецептор тип 1

Канабиноидни рецептор 1
Канабиноидни рецептор 1
	Приказ CNR1 из ПДБ 1ЛВQ
Доступне структуре
	1ЛВQ, 1ЛВР, 2Б0Y, 2КОЕ
Идентификатори
Симболи	ЦНР1; ЦАНН6; ЦБ-Р; ЦБ1; ЦБ1А; ЦБ1К5; ЦБ1Р; ЦНР
Вањски ИД	ОМИМ: 114610 МГИ: 104615 ХомолоГене: 7273 ИУПХАР: ЦБ1 ГенеЦардс: ЦНР1 Гене
Онтологија гена
Молекуларна функција	• активност преносника сигналА; • рецепторска активност; • активност канабиноидног рецептора; • везивање лека;
Целуларна компонента	• микрозом; • ћелијска мембрана; • интегрално са ћелијском мембраном;
Биолошки процес	• позитивна регулација акутног инфламаторног респонса на антигенски стимулус; • респонс на стрес; • Г протеинска сигнализација, спрегнута са цикличним нуклеотидним секундарним гласником; • Г протеинска сигнализација, спрегнута са цАМП нуклеотидним секундарним гласником; • сперматогенеза; • старење; • респонс на нутријент;
Преглед РНК изражавања
	подаци
Ортолози
Врста	Човек
Ентрез	1268
Енсембл	ЕНСГ00000118432
УниПрот	П21554
РефСеq (мРНА)	НМ_001160226.1
РефСеq (протеин)	НП_001153698.1
Локација (УЦСЦ)	Цхр 6:; 88.85 - 88.88 Мб
ПубМед претрага	[1]

Канабиноидни рецептор тип 1 (ЦБ₁) је Г протеин спрегнути канабиноидни рецептор. ЦБ₁ је првенствено лоциран у мозгу. Он се активира ендоканабиноидним неуротрансмитерима анандамидом и 2-арахидоноил глицеридом (2-АГ); биљним канабиноидима, као што је THC, активни састојак психоактивног лека канабиса; и синтетичким аналозима THC, попут дронабинола.

Структура

ЦБ₁ рецептор има заједничке структурне карактеристике свих Г протеин спрегнутих рецептора. Он поседује седам трансмембранских домена повезаних са три екстрацелуларне и три интрацелуларне петље, екстрацелуларни N-терминус, и интрацелуларни C-терминус.^[1] Ови рецептори могу да постоје као хомодимери, хетеродимери или олигомери кад су коизражени са једном или више класа Г протеин спрегнутих рецептора. Уочени хетеродимери су A_2ACB₁, A_2A, CB₁D₂, орексин 1/CB1, CB1/D2,. Многи други су можда стабилни једино ин виво.^[2] Постоје доказа да ови рецептори поседују алостерно место везивања, које може да постане биолошки циљ за побољшање клиничких модулаторних ефеката канабиноида.^[2]

Механизам

ЦБ₁ рецептор је пресинаптички хетерорецептор који модулише отпуштање неуротрансмитера кад је активиран. Он функционише на начин који је завистан од дозе, стереоселективан и сензитиван на пертузијски токсин.^[3] ЦБ₁ рецептор активирају канабиноиди, природно формирани у телу (Ендоканабиноиди) или унесени као канабис или сродно синтетичко једињење.

Из истраживања произилази да је већина ЦБ₁ рецептора спрегнута са G_i/o протеинима. При активацији, ЦБ₁ рецептор делује првенствено путем активације G_i, чиме се снижава интрацелуларна цАМП концентрација путем инхибиције ензима за његову продукцију, аденилат циклазе, и повишава концентрација митогеном-активиране протеинске киназе (МАП киназе). Алтернативно, у неким ретким случајевима активација ЦБ₁ рецептора може да буде спрегнута са G_s протеинима, који стимулишу аденилат циклазу.^[2] Познато је да цАМП служи као секундарни гласник који се спреже са мноштвом јонских канала, укључујући унутрашње исправљајуће калијумске канале (Кир или ИРК),^[4] и калцијумове канале, који се активирају цАМП зависном интеракцијом са молекулима попут протеинске киназе А (ПКА), протеинске киназе C (ПКЦ), Раф-1, ЕРК, ЈНК, п38, ц-фос, ц-јун и другим.^[5] Функционално, инхибиција интраћелијског цАМП изражавања скраћује трајање пресинаптичког акционог потенцијала, продужавајући калијумске струје А-типа, што је нормално инактивирано након фосфорилације ПКА-ом. Ова инхибиција постаје израженија при активацији ЦБ₁ рецептора да би се ограничио улаз калцијума у ћелију. Пошто је пресинаптички улаз калцијума неопходан за отпуштање везикуле, ова функција ће умањити улаз трасмитера у синапсе.^[1] Релативни допринос сваког од ова два инхибиторна механизам зависи од варијансе изражавања јонских канала у датом ћелијском типу.

ЦБ₁ рецептор се може модулисати путем алостерних синтетичких лиганда^[6] у позитивном^[7] и негативном^[8] маниру. Ин виво излагање ТХЦ лиганду умањује дуготрајну потенцијацију и доводи до редукције фосфорилисаног ЦРЕБ.^[9]

Укратко, активност ЦБ₁ рецептора је спрегнута са јонским каналима, на следећи начин:^[2]

Позитивно са унутрашње исправљајућих и А-типом извозних калијумских канала.
Негативно са D-типом извозних калијумских канала
Негативно са Н-типом и П/Q типом калцијумских канала.

Изражавање

ЦБ₁ рецептор је кодиран геном CNR1,^[3] лоцираним на људском хромозому 6.^[1] Две транскриптне варијанте које кодирају различите изоформе су описане за овај ген.^[3] ЦНР1 ортолози^[10] су идентификовани код већине сисара.

CB₁ рецептор је изражен пресинаптички на глутаминергичним и ГАБАергичним неуронима и ефективно делује као неуромодулатор који инхибира отпуштање глутамата и ГАБА.^[1] Вишеструка администрација агониста може да доведе до интернализације и/или редукције сигнализације рецептора.^[2]

Инверзни агонист MK-9470 omogućava formiranje in vivo slika distribucije CB₁ receptora u ljudskom mozgu pomoću pozitronske emisione tomografije.^[11]

Reference

^ ^а ^б ^в ^г Elphick, M. R.; Egertova, M. (2001). „The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling”. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 356 (1407): 381—408. PMC 1088434 . PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787.
^ ^а ^б ^в ^г ^д Pertwee, R. G. (2006). „The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: An overview”. International Journal of Obesity. 30: S13—S18. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272.
^ ^а ^б ^в „Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)”.
^ Demuth, D.; Molleman, A. (2006). „Cannabinoid signalling”. Life Sciences. 78 (6): 549—563. PMID 16109430. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.055.
^ Pagotto, U.; Marsicano, G.; Cota, D.; Lutz, B.; Pasquali, R. (2006). „The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance”. Endocrine Reviews. 27 (1): 73—100. PMID 16306385. doi:10.1210/er.2005-0009. Пронађени су сувишни параметри: |author2= и |last2= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author3= и |last3= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author4= и |last4= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author5= и |last5= (помоћ)
^ Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, Easson M, Goodwin R, McLean A, McIntosh L, Goodwin G, Walker G, Westwood P, Marrs J, Thomson F, Cowley P, Christopoulos A, Pertwee RG, Ross RA (2005). „Allosteric modulation of the cannabinoid CB1 receptor”. Mol. Pharmacol. 68 (5): 1484—95. PMID 16113085. doi:10.1124/mol.105.016162.
^ Navarro HA, Howard JL, Pollard GT, Carroll FI (2009). „Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB1) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter”. Br. J. Pharmacol. 156 (7): 1178—84. PMC 2697692 . PMID 19226282. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x.
^ Horswill JG, Bali U, Shaaban S, Keily JF, Jeevaratnam P, Babbs AJ, Reynet C, Wong Kai In P (2007). „PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats”. Br. J. Pharmacol. 152 (5): 805—14. PMC 2190018 . PMID 17592509. doi:10.1038/sj.bjp.0707347.
^ Fan N, Yang H, Zhang J, Chen C (2010). „Reduced expression of glutamate receptors and phosphorylation of CREB are responsible for in vivo Δ9-THC exposure-impaired hippocampal synaptic plasticity”. J. Neurochem. 112 (3): 691—702. PMC 2809144 . PMID 19912468. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x.
^ „OrthoMaM phylogenetic marker: CNR1 coding sequence”. Архивирано из оригинала 22. 12. 2015. г. Приступљено 21. 7. 2012.
^ Burns, H. .; Laere, K. .; Sanabria-Bohórquez, S. .; Hamill, T. .; Bormans, G. .; Eng, W. .; Gibson, R. .; Ryan, C. .; Connolly, B. . (2007). „18FMK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (23): 9800—9805. Bibcode:2007PNAS..104.9800B. PMC 1877985 . PMID 17535893. doi:10.1073/pnas.0703472104. Пронађени су сувишни параметри: |author3= и |last3= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author4= и |last4= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author5= и |last5= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author6= и |last6= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author7= и |last7= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author8= и |last8= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author9= и |last9= (помоћ); |first10= захтева |last10= у Authors list (помоћ)

Literatura

Oddi, S.; Spagnuolo, P.; Bari, M.; Dagostino, A.; MacCarrone, M. (2007). „Differential Modulation of Type 1 and Type 2 Cannabinoid Receptors along the Neuroimmune Axis”. International review of neurobiology. International Review of Neurobiology. 82: 327—337. ISBN 978-0-12-373989-6. PMID 17678969. doi:10.1016/S0074-7742(07)82017-4.
Gérard, C. M.; Mollereau; Vassart; Parmentier (1991). „Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which is also expressed in testis”. The Biochemical journal. 279 (1): 129—134. PMC 1151556 . PMID 1718258. Пронађени су сувишни параметри: |author2= и |last2= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author3= и |last3= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author4= и |last4= (помоћ)
MR, Hoehe; L, Caenazzo; MM, Martinez (1991). „Genetic and physical mapping of the human cannabinoid receptor gene to chromosome 6q14-q15”. New Biol. 3 (9): 880—5. PMID 1931832.
LA, Matsuda; SJ, Lolait; MJ, Brownstein (1990). „Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA”. Nature. 346 (6284): 561—4. Bibcode:1990Natur.346..561M. PMID 2165569. doi:10.1038/346561a0.
Gérard C, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (1991). „Nucleotide sequence of a human cannabinoid receptor cDNA”. Nucleic Acids Res. 18 (23): 7142. PMC 332788 . PMID 2263478. doi:10.1093/nar/18.23.7142.
D, Shire; C, Carillon; M, Kaghad (1995). „An amino-terminal variant of the central cannabinoid receptor resulting from alternative splicing”. J. Biol. Chem. 270 (8): 3726—31. PMID 7876112. doi:10.1074/jbc.270.8.3726.
Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). „Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery”. Genome Res. 6 (9): 791—806. PMID 8889548. doi:10.1101/gr.6.9.791.
SP, Kenney; R, Kekuda; PD, Prasad (1999). „Cannabinoid receptors and their role in the regulation of the serotonin transporter in human placenta”. Am. J. Obstet. Gynecol. 181 (2): 491—7. PMID 10454705. doi:10.1016/S0002-9378(99)70583-1.
Porcella A, Maxia C, Gessa GL, Pani L (2000). „The human eye expresses high levels of CB1 cannabinoid receptor mRNA and protein”. Eur. J. Neurosci. 12 (3): 1123—7. PMID 10762343. doi:10.1046/j.1460-9568.2000.01027.x.
Mukhopadhyay S, Howlett AC (2001). „CB1 receptor-G protein association. Subtype selectivity is determined by distinct intracellular domains”. Eur. J. Biochem. 268 (3): 499—505. PMID 11168387. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.01810.x.
WJ, Murphy; E, Eizirik; WE, Johnson (2001). „Molecular phylogenetics and the origins of placental mammals”. Nature. 409 (6820): 614—8. PMID 11214319. doi:10.1038/35054550.
Nong L, Newton C, Friedman H, Klein TW (2002). „CB1 and CB2 receptor mRNA expression in human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from various donor types”. Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology. 493: 229—33. ISBN 978-0-306-46466-9. PMID 11727770. doi:10.1007/0-306-47611-8_27.
S, Leroy; N, Griffon; MC, Bourdel (2002). „Schizophrenia and the cannabinoid receptor type 1 (CB1): association study using a single-base polymorphism in coding exon 1”. Am. J. Med. Genet. 105 (8): 749—52. PMID 11803524. doi:10.1002/ajmg.10038.
LG, Schmidt; J, Samochowiec; U, Finckh (2002). „Association of a CB1 cannabinoid receptor gene (CNR1) polymorphism with severe alcohol dependence”. Drug and alcohol dependence. 65 (3): 221—4. PMID 11841893. doi:10.1016/S0376-8716(01)00164-8.
Lastres-Becker I; M, Cebeira; ML, de Ceballos (2002). „Increased cannabinoid CB1 receptor binding and activation of GTP-binding proteins in the basal ganglia of patients with Parkinson's syndrome and of MPTP-treated marmosets”. Eur. J. Neurosci. 14 (11): 1827—32. PMID 11860478. doi:10.1046/j.0953-816x.2001.01812.x.
A, Petrelli; GF, Gilestro; S, Lanzardo (2002). „The endophilin-CIN85-Cbl complex mediates ligand-dependent downregulation of c-Met”. Nature. 416 (6877): 187—90. PMID 11894096. doi:10.1038/416187a.
SM, Huang; T, Bisogno; M, Trevisani (2002). „An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (12): 8400—5. Bibcode:2002PNAS...99.8400H. PMC 123079 . PMID 12060783. doi:10.1073/pnas.122196999.
H, Ujike; M, Takaki; K, Nakata (2002). „CNR1, central cannabinoid receptor gene, associated with susceptibility to hebephrenic schizophrenia”. Mol. Psychiatry. 7 (5): 515—8. PMID 12082570. doi:10.1038/sj.mp.4001029.
Ho BY, Current L, Drewett JG (2002). „Role of intracellular loops of cannabinoid CB(1) receptor in functional interaction with G(alpha16)”. FEBS Lett. 522 (1–3): 130—4. PMID 12095632. doi:10.1016/S0014-5793(02)02917-4.
I, Matias; P, Pochard; P, Orlando (2002). „Presence and regulation of the endocannabinoid system in human dendritic cells”. Eur. J. Biochem. 269 (15): 3771—8. PMID 12153574. doi:10.1046/j.1432-1033.2002.03078.x.

Spoljašnje veze

„Cannabinoid Receptors: CB₁”. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Архивирано из оригинала 05. 03. 2012. г.

[pmid11316486-1] а ^б ^в ^г Elphick, M. R.; Egertova, M. (2001). „The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling”. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 356 (1407): 381—408. PMC 1088434 . PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787.

[pmid16570099-2] а ^б ^в ^г ^д Pertwee, R. G. (2006). „The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: An overview”. International Journal of Obesity. 30: S13—S18. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272.

[entrez-3] а ^б ^в „Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)”.

[pmid16109430-4] Demuth, D.; Molleman, A. (2006). „Cannabinoid signalling”. Life Sciences. 78 (6): 549—563. PMID 16109430. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.055.

[endocrino-5] Pagotto, U.; Marsicano, G.; Cota, D.; Lutz, B.; Pasquali, R. (2006). „The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance”. Endocrine Reviews. 27 (1): 73—100. PMID 16306385. doi:10.1210/er.2005-0009. Пронађени су сувишни параметри: |author2= и |last2= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author3= и |last3= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author4= и |last4= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author5= и |last5= (помоћ)

[pmid16113085-6] Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, Easson M, Goodwin R, McLean A, McIntosh L, Goodwin G, Walker G, Westwood P, Marrs J, Thomson F, Cowley P, Christopoulos A, Pertwee RG, Ross RA (2005). „Allosteric modulation of the cannabinoid CB1 receptor”. Mol. Pharmacol. 68 (5): 1484—95. PMID 16113085. doi:10.1124/mol.105.016162.

[pmid19226282-7] Navarro HA, Howard JL, Pollard GT, Carroll FI (2009). „Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB1) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter”. Br. J. Pharmacol. 156 (7): 1178—84. PMC 2697692 . PMID 19226282. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x.

[pmid17592509-8] Horswill JG, Bali U, Shaaban S, Keily JF, Jeevaratnam P, Babbs AJ, Reynet C, Wong Kai In P (2007). „PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats”. Br. J. Pharmacol. 152 (5): 805—14. PMC 2190018 . PMID 17592509. doi:10.1038/sj.bjp.0707347.

[neurochem-9] Fan N, Yang H, Zhang J, Chen C (2010). „Reduced expression of glutamate receptors and phosphorylation of CREB are responsible for in vivo Δ9-THC exposure-impaired hippocampal synaptic plasticity”. J. Neurochem. 112 (3): 691—702. PMC 2809144 . PMID 19912468. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x.

[OrthoMaM-10] „OrthoMaM phylogenetic marker: CNR1 coding sequence”. Архивирано из оригинала 22. 12. 2015. г. Приступљено 21. 7. 2012.

[pmid17535893-11] Burns, H. .; Laere, K. .; Sanabria-Bohórquez, S. .; Hamill, T. .; Bormans, G. .; Eng, W. .; Gibson, R. .; Ryan, C. .; Connolly, B. . (2007). „18FMK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (23): 9800—9805. Bibcode:2007PNAS..104.9800B. PMC 1877985 . PMID 17535893. doi:10.1073/pnas.0703472104. Пронађени су сувишни параметри: |author3= и |last3= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author4= и |last4= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author5= и |last5= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author6= и |last6= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author7= и |last7= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author8= и |last8= (помоћ); Пронађени су сувишни параметри: |author9= и |last9= (помоћ); |first10= захтева |last10= у Authors list (помоћ)

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]